Karzai studierte von 1978 bis 1983 Politik an der Himachal-Universität in Shimla (Indien) und kehrte dann Ende der 1980er Jahre nach Afghanistan zurück, um anti-sowjetische Kräfte zu unterstützen. Nach seinem Studium hielt er sich oft in den USA auf, wo einige Familienmitglieder leben. Nachdem die sowjetischen Streitkräfte aus Afghanistan abgezogen waren, war er Minister im Kabinett von Burhanuddin Rabbani.
Als die Taliban Mitte der 1990er Jahre die politische Bühne betraten, unterstützte Karzai sie zunächst. Allerdings brach er dann mit ihnen wegen ihrer Nähe zu Pakistan, vor allem aber weil ihnen die Ermordung seines Vaters zugeschrieben wurde. Er floh 1996 in die Botschaft der UNO. 1997 brachte Karzai einige seiner Familienmitglieder nach Quetta und bemühte sich von dort um die Wiedereinsetzung von König Zahir Schah. Karzai lebte einige Jahre in den USA, wo er als gut bezahlter Berater beim Unocal-Konzern anheuerte. (Der Ölkonzern Unocal unterstützte die Taliban in Afghanistan. Er hatte Pläne für eine Pipeline in Afghanistan, und war auf die Zustimmung der Taliban angewiesen. Die Pipeline von den Ölfeldern des kaspischen Meeres durch Afghanistan bis zum Meer südlich von Pakistan gibt als vielversprechende Pipeline für den boomenden asiatischen Markt.)
Nach dem Terroranschlag am 11. September 2001 arbeitete Karzai mit den USA zusammen, um das Taliban-Regime zu stürzen und eine neue Regierung aufzubauen. Bereits am 4. Dezember 2001 wurde er auf der Afghanistan-Konferenz auf dem Petersberg bei Bonn zum Präsidenten der Übergangsregierung ernannt.

SPIEGEL: Demokratie, wie wir sie verstehen, ist die individuelle Ausübung der Bürgerrechte. Wenn in Afghanistan aber ein Stammesführer einen politischen Entschluss fällt, ist der verbindlich für die anderen Stammesangehörigen.
Karzai: So geht es auch in Parteien zu. Wo liegt der Unterschied? Selbst innerhalb des Stammes gibt es Abweichler, die anders abstimmen als ihre Führer. Dagegen lässt sich nichts machen. Doch in Parteien können Abweichler diszipliniert oder verstoßen werden. Also, Demokratie ist in Ländern ohne solche Restriktionen stärker.
SPIEGEL: In Afghanistan wird Demokratie zwangsläufig anders aufgefasst als in Europa.
Karzai: Ja, und nicht alles ist falsch daran, wenn jemand einem anderen, der Anleitung benötigt, bei der Entscheidungsfindung behilflich ist. Stellen Sie sich doch einfach einmal vor, ich wollte bei einer Wahl in Bayern meine Stimme abgeben, ohne die Kandidaten und ihre Unterschiede zu kennen, und würde Sie fragen, wen ich denn wählen sollte, und Sie würden mir helfen - wäre das für Sie ein größeres Problem?
SPIEGEL: Wir könnten Ihnen einfach etwas einreden.
Karzai: In jeder Wahl findet diese Manipulation statt. Ich will Ihnen ja nur den Gedanken nahe bringen, dass der Stamm oder die Tradition nicht unvereinbar mit Demokratie ist. Beides stärkt die Demokratie. Deshalb konnten sich militärische Machthaber in Afghanistan nicht halten. Afghanen hassen gewaltsam auferlegte Gesetze. Populär sind in meinem Land Menschen, die sich in den Dienst größerer Ideale stellen oder den Konsens fördern.